Студирао је на Оклахома универзитету, након чега се одлучио да изађе на драфт.
Грифин је у НБА лиги провео 14 сезона, играјући за четири екипе.
Био је први пик на драфту 2009. године, када су га изабрали ЛА клиперси.
У Калифорнији је провео девет сезона, у којима је био један од најбољих играча на својој позицији - крилног центра.
Након растанка са Клиперсима, уследила је епизода са Детроитом, у којем се задржао две сезоне.
Годину дана провео је у Бруклин нетсима, а последњи тим у каријери су му били Бостон селтикси, са којима је одрадио ветерански минимални уговор у трајању од једне сезоне.
Био је најбољи руки сезоне 2009. године, у шест наврата је био учесник "Ол-стар" меча.
Два пута је био члан друге најбоље петорке НБА лиге.
Његова каријера остаће упамћена по веома атрактивним закуцавањима, а потврда тога дошла је 2011. године, када је освојио такмичење у закуцавањима.